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          那些“非主流”的免疫治療聯合用藥新靶點

          來源: 北京百普賽斯生物科技股份有限公司   2020-12-14   訪問量:1032評論(0)


          前言
          腫瘤免疫治療就是通過藥物激活腫瘤-免疫循環,恢復自身抗腫瘤免疫反應,從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。目前常見的方法包括治療性抗體、癌癥疫苗、細胞治療和小分子抑制劑等。已在多種腫瘤如黑色素瘤,非小細胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中投入使用或進行深入的臨床研究,多個治療藥物已經獲得美國FDA(Food and Drug Administration, FDA)批準臨床應用。
          目前的免疫治療主要包括兩類:

          被動免疫療法-利用免疫系統的效應細胞/分子直接攻擊腫瘤細胞。此類別包括1)抗體偶聯藥物(ADC)靶向療法;2)CAR-T/TCR-T療法。

          主動免疫療法-通過調控內源的免疫調節機制/免疫激活機制,來增強放大免疫系統的激活,包括1)通過藥干擾素等藥物增強抗APC活性;2)通過抗體與藥物增加T細胞的活化和擴增;3)強化免疫應答的效應階段,使用離體刺激和擴增的腫瘤浸潤T細胞(TILs,能滲透腫瘤內的T細胞)輸注回癌癥患者的過繼細胞療法。

          現階段臨床應用最為成熟的腫瘤免疫療法為免疫檢查點抑制劑的應用。通過阻斷抗體阻斷免疫抑制通路,激活免疫細胞,F在最為成熟的是PD1/PDL1通路,CTLA-4通路。但是多年的臨床結果顯示目前最大的問題就是對待藥物的響應率不夠。除了幾種高響應率的腫瘤如:霍奇金淋巴瘤(87%),黑色素瘤(40-70%)等。剩下的如非小細胞肺癌(20%),頭頸癌,胃癌,膀胱及尿道癌(15%)等都響應率偏低。因此更多的臨床策略就是尋找各種聯用,來獲得更好的治療效果。

          接下來我們看看今年又有哪些新靶點,可以為腫瘤的免疫治療帶來新的希望。

          TREM2-從阿茲海默癥到腫瘤

          2020年8月11日發表在《CELL》雜志,題為“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy” 發現了可以增強腫瘤免疫療法的新靶點TREM2。髓系細胞2中表達觸發受體(TREM2)是由胞外免疫球蛋白樣結構域、跨膜結構域和胞質部分構成的一種跨膜糖蛋白,與DAP12結合,起到信號轉導功能。早期研究表明它與阿茲海默癥的發展有重要的關聯。但這篇文章卻發現采用通過阻斷TREM2蛋白增強了PD-1抗體的作用,從而完全消除了小鼠的腫瘤。這項研究發現表明阻斷TREM2是增強抗腫瘤T細胞活性的有效手段,同時這或許也是一種新的聯合療法,可能使更多癌癥患者更好地受益于免疫療法。目前抗TREM2抗體主要應用與阿茲海默癥的治療,結合已有的報道在腫瘤聯合治療方面盡早布局占領研發優勢或許是一個不錯的策略。

          (數據來源:藥渡)

          MARCO-從心腦血管到腫瘤
          2020年11月23日發表在《PNAS》雜志,題為“Targeting a scavenger receptor on tumor-associated macrophages activates tumor cell killing by natural killer cells”的文章則發現了另一個潛在的可能靶點MARCO。膠原結構巨噬細胞受體(Macrophage Receptor With Collagenous Structure,MARCO)是巨噬細胞表面的一種清道夫受體(scavenger receptor,SR)。目前主要的研究領域集中在心血管疾病。來自瑞典Karolinska研究所和美國洛克菲勒大學的研究人員通過使用抗體靶向TAM上的模式識別受體MARCO,阻止TAM介導的免疫抑制,增強了NK細胞的活性以及對腫瘤的殺傷力,而且試驗表明MARCO抗體與PD-1/L1抗體聯用療效更強。

          總而言之,這項研究揭示了利用MARCO的單克隆抗體靶向免疫抑制性腫瘤微環境,可以增強NK細胞的活性和殺傷力。這可以成為組合癌癥免疫療法聯合用藥的另一種有前景的方法。

          單純的免疫檢查點抑制劑的治療目前已經很成熟,但是如何有效的針對多種不同的腫瘤進行治療,聯合用藥會是一個非常重要的策略,而不斷發現的新靶點,將會極大的推動這一策略的發展。

          ACROBiosystems已針對TREM2開發了不同種屬、不同標簽的產,適用于免疫、抗體篩選、SPR、細胞活性檢測等實驗。

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          參考文獻

          1. Silke Eisinger el al. Targeting scavenger receptor MARCO on tumor-associated macrophages activates TRAIL-dependent tumor cell killing by natural killer cells [J]. PNAS, 2020

          2.Omodei A S , Molgora M , Vermi W , et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy[J]. Cell, 2020



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